泌尿谈透明细胞腺癌（CCA）是一种凄沧的恶性肿瘤，累及肾盂的肿瘤在文件中很少，仅报谈过5例患者。本文呈现了5例肾盂CCA患者，其中4例为女性九游官网登录入口jiuyou官网，1例为男性。患者会诊时年齿在29至81岁之间，肿瘤大小在4.5至8.0cm之间。这些肿瘤与女性生殖谈CCA以及发祥于膀胱和尿谈的CCA具有共同的方法学和免疫组化特征，包括细胞核大、核仁显着、核鞋钉样以及胞质珍稀且透明。常见免疫组化着力包括，PAX8、CK7、HNF1β和Napsin-A呈阳性。一例肿瘤发生于夹杂性上皮和间质肿瘤配景中。另一例肿瘤在肾移植中发现，SV40免疫组化表示，肿瘤细胞BK病毒呈阳性。扫数肿瘤均为TFE3和TFEB重排阴性，不存在TERT编削。随访期间有限，4例患者在最长20个月的随访中未出现复发，1例患者在随访25个月时死于未知原因。NGS表示，扫数5例CCA均存在DNA毁伤设置和染色质重塑通路关系基因（包括ATM、BRCA1、BRCA2、ARID1A、DICER1、SMAD4、NOTCH1）突变和MYC扩增。这些分子学发现强调了保管基因组齐全性所需的基本细胞经由的失调。

征询配景

泌尿生殖谈透明细胞腺癌（CCA）的特征是肿瘤细胞具有大细胞核、胞质珍稀但呈透明至嗜酸性，且具有腺体、小管和乳头状结构，与苗勒管发祥的CCA相同。其果然的组织学发祥仍存在争议，一些假定合计其发祥于中肾管或苗勒管、肾源性腺瘤或尿路上皮。CCA在泌尿谈中是比子宫内膜样腺癌更常见的原发性肿瘤，平常发生在膀胱或尿谈，少数发生在肾盂。免疫组化秀气物，包括PAX2、PAX8、CK7、EMA、HNF1β、P504S（AMACR）和CA125，可能有助于会诊。

对原发于泌尿谈（大多来自膀胱和尿谈）的苗勒管样肿瘤的分子特征分析发现，除了MYC扩增外，还存在PIK3CA、KRAS、APC、TP53、ARID1A、SMARCA4基因编削。本征询呈现了5例肾盂CCA患者，样式了他们的临床病理特征和分子检测着力。

征询着力

临床病剪发现

5例肿瘤的临床病理特征见表2。女性患者占多量，4例为女性，1例为男性。患者年齿畛域为29-81岁。最常见的临床施展是血尿，患者3和患者5有尿中排出血块的病史。患者4有20年的高血压肾病病史，10年前因良性肾肿瘤（嗜酸细胞瘤）给与了肾切除术，剩下的对侧肾脏无功能。随后，他给与了肾移植。在移植肾中有时发现一个肾肿块。患者4和患者5有多个阳性淋献媚。扫数患者在会诊时均无远方移动。这5例肿瘤具有共同的方法学特征，因此将一齐样式（图1-5）。扫数肿瘤均含有管状囊性/管状乳头状结构，具有高档别核特征和鞋钉样核。在患者1中，囊性为主的肿瘤内出现一个实性区域。囊性腔大小不一，内衬扁平至立方细胞，被表示卵巢型间质的纤维阔别分隔。这种方法学特征相沿实性CCA病灶出现时肾夹杂性上皮和间质肿瘤（MEST）中的发现。患者4的肿瘤细胞表示出显着的核增大、权臣的核仁、很多肿瘤巨细胞和平常的有丝分裂。免疫组化（表1）表示肿瘤细胞SV40富有阳性。存在平常的淋巴血管扰乱。配景非肿瘤性肾脏表示局灶性（2%）节段性至举座（8%）肾小球硬化和急性肾小管毁伤的组织学特征，以及轻度间质纤维化和肾小管萎缩（III级中的I级）。未发现急性细胞放手的迹象。周边肾脏还发现了一个0.8cm的小透明细胞乳头状肾细胞肿瘤。肿瘤和周边肾本色中未见多瘤病毒原宥体。通过免疫组化，5例肿瘤均表示PAX8、HNF1β核强象征，AMACR抒发不一。除患者4外，其余肿瘤Napsin-A阳性。5例肿瘤INI1和FH均齐全，2-琥珀酰半胱氨酸和GATA3均为阴性（表2）。患者1、2和4在运转会诊后13个月、7个月和20个月无疾病。患者3的随访期间较短，尚无故酷爱酷爱的随访数据。患者5在运转会诊后25个月因未知原因逝世。

表1

表2

图1

图2

图3

图4

图5

分子检测着力

荧光原位杂交表示，扫数5例肿瘤TFE3和TFEB基因重排均为阴性。5例肿瘤的分子编削见表3。遑急的是，扫数肿瘤均未表示TERT启动子突变。

表3

讨 论

与膀胱近似，肾盂和输尿管的绝大多量（源泉95%）癌症为尿路上皮发祥。苗勒管型肿瘤为非尿路上皮发祥，主要有两种亚型：CCA和子宫内膜样癌，这两种皆与女性生殖谈苗勒管型肿瘤相同。这些肿瘤不错单纯出现，也不错手脚传统尿路上皮癌或尿路上皮原位癌中的异向分化存在。英文文件中概况报谈了250例下尿路CCA，主要发生在膀胱或尿谈。也有少数征询样式这些肿瘤发生于前方腺、前方腺周围组织和睾丸附件。现时仅记载了6例累及上尿路的CCA患者（5例在肾盂，1例在上段输尿管）（表4）。到现时铁心，尚无与肾MEST关系的肿瘤以及与BK病毒关系性肾病关系的肾盂纯CCA的报谈。据咱们所知，这是初度对5例独有的临床恶性肾盂CCA进行空洞临床病理和分子分析的系列征询。

表4

组织学上，肾盂CCA很难与肾小管发祥的肿瘤相辩认，尤其是乳头状肾细胞癌（PRCC）、分子界说的肾细胞癌（RCC）（包括延胡索酸水合酶和琥珀酸脱氢酶弱势型、髓样、易位型）以及具有腺样分化的尿路上皮癌。免疫组化染色对于鉴别具有透明细胞特征的泌尿谈肿瘤具有遑急价值。CCA平常抒发CK7、CA125、PAX8、AMACR、HNF1β、p53和Napsin-A，延胡索酸水合酶、琥珀酸脱氢酶、INI1抒发保留，不存在TFE3和TFEB重排。与具有腺样分化的尿路上皮癌的鉴别仅靠免疫组化可能较为艰难，因为止境一部分上尿路尿路上皮癌也抒发PAX8。不外，方法学集合一系列秀气物，如uroplakin、p63和高分子量细胞角卵白（在尿路上皮癌中平常呈阳性，而在CCA中为阴性），以及Napsin-A和HNF1β（在CCA中平常呈阳性），有助于作念出正确会诊。

大多量MEST是良性的，恶性MEST相等凄沧。恶性间质或上皮移动在MEST中并不常见。赘瘤样移动比癌性移动更为多见。报谈过3例凄沧病例，恶性上皮因素包括具有子宫内膜样特征的腺癌、PRCC和大细胞神经内分泌癌。此外，又名有时发现左肾肿块的61岁白东谈主男性发展为恶性MEST，同期伴有PRCC和透明细胞RCC。到现时铁心，文件中尚未报谈过由MEST发展而来的CCA。

多瘤病毒与肾脏病变的关系性已有充分记载，尤其是在肾移植受者中，其再激活可导致肾病和潜在的泌尿系统恶性肿瘤。已报谈了多种与多瘤病毒关系的肿瘤，包括尿路上皮癌、RCC和辘集管癌，突显了该病毒的致癌后劲。多瘤病毒在致癌经由中的作用涉过甚大T抗原（Tag）使肿瘤扼制卵白p53和RB失活，以及携带染色体畸变和DNA甲基化编削的材干。尽管有这些发现，但文件中尚无与多瘤病毒关系的肾盂纯CCA的报谈，突显了这种会诊的新颖性和凄沧性。Odetola等东谈主报谈了2例肾移植患者的多瘤病毒关系癌：1例为膀胱CCA，另1例为肾盂肾盏系统的微乳头状尿路上皮癌，二者均与永远多瘤病毒感染计议。这些恶性肿瘤平常分期较高，具有侵袭性，常施展出不同的组织学特征。Bertz等东谈主的征询表示，5例抒发多瘤病毒大Tag的肾盂尿路上皮癌中，有1例表示出平常的苗勒管型CCA分化，同期伴有尿路上皮原位癌。该肿瘤的基因检测表示ATM（p.Lys1965fs）和RYR1（p.Arg4825Cys）致病性变异。

对于CCA分子发病机制的数据有限。对膀胱CCA的靶向外显子测序揭示，3例肿瘤存在PIK3CA致病性变异，其中2例还佩戴KRAS致病性变异。此外，一例尿谈CCA的NGS发现了一种潜在新式NKRD28:FNDC3B基因和会，以及SMAD4和ARID2基因座的局部拷贝数缺失，同期还有38个体细胞突变，包括触及ATM和ALK基因的突变。在咱们的5例发祥于肾盂的CCA肿瘤中，未不雅察到重现性体细胞突变。值得把稳的是，患者1检测到ATM致病性突变（p.S891*），教导要津肿瘤扼制因子ATM卵白截断导致的驱动突变。此外，该肿瘤还存在NTRK3错义突变，分类为酷爱酷爱未明的变异。患者2未发现明确的致病性突变。检出了GNAQ无义突变（p.Y101*），其致癌后劲不解确，DICER1突变（p.V693D）的酷爱酷爱在衰败进一步功能把柄的情况下也不细则。在患者3中不雅察到MYC扩增，这与其在多种癌症中手脚癌基因的作用一致。MYC是一种转录因子，手脚癌基因施展作用，拷贝数扩增与基因抒发增多关系，进而导致其靶基因的激活和肿瘤发生。同期还检测到一个BRCA1单核苷酸变异（p.D1546N）。酷爱酷爱的是，胚系发祥的该变异既往在未检测到其他BRCA1突变的遗传性乳腺癌家眷中检出，教导该突变可能具有致病性。在该肿瘤中，其42%的变异等位基因频率（VAF）妥贴胚系现象。患者4存在2个明确的致病性无义突变，BLM（p.D606Vfs*11）和BRCA2（p.K1286del），教导它们可能是该肿瘤的驱动突变。还识别了ARID2、NOTCH1和NTRK3酷爱酷爱未明变异（VUS），其致病性尚未获得阐明。

患者5检出已知肿瘤扼制基因SMAD4（p.H261*）致病性无义突变，VAF为24%。另外5个突变可能是肿瘤克隆中的乘客突变，它们的VAF较低，基于在ClinVar和OncoKB中未被明确分类为致病性突变，被合计是VUS。ARID1A p.L1080R变异触及该卵白（一种肿瘤扼制因子）的DNA集合结构域。因此，DNA集合结构域突变可能导致该卵白功能荒谬，尽管此前尚未有关系报谈。ERBB2/HER2 p.R814C突变的碱基位置编削了一个与p.G815R相邻的氨基酸，p.G815R是已知与结直肠和鳞状细胞癌关系的致病性变异。由于现时尚未计议于该突变致病性的报谈，因此最佳将其归类为VUS。

总之，肾盂CCA的特定基因图谱仍不解确，本征询呈现了5例肾盂CCA。独有的组织学发现，如管状囊性乳头状和/或实性结构、肿瘤细胞胞质透明至嗜酸性、核仁权臣、鞋钉样细胞，以及特征性的免疫组化谱（HNF1β、Napsin-A、AMACR、PAX8阳性）有助于会诊。衰败TERT启动子突变以及GATA3和p63阴性也有助于将CCA与尿路上皮癌辩认开来。天然咱们的病例未表示出权臣不良的临床结局，但这可能是由于随访期间较短，因为其他已发表的系列征询表示，这些肿瘤可能具有临床侵袭性（表4）。准确辩认CCA与多种组织学相同病变是这一凄沧实体分子特征样式的前提，对于融会其发病机制和开荒更好的疗法至关遑急。

参考文件：

Indulkar S, Ribeiro E, Osunkoya AO, Prieto-Granada CN九游官网登录入口jiuyou官网, Giannico GA, Baraban E, Argani P, Matoso A. Clear Cell Adenocarcinoma of the Urinary Tract Primary to the Renal Pelvis: A Multi-institutional Clinicopathologic and Molecular Study of Five Patients. Am J Surg Pathol. 2025 Jan 1;49(1):51-61. doi: 10.1097/PAS.0000000000002320. Epub 2024 Oct 10. PMID: 39450999.